Hypofosfatázie u karelského medvědího psa

Vyskytuje se i u lidí společně s dalšími čtyřmi sty genetickými onemocněními kostí. Hypofosfatázie (HPP) lidí mají obvykle unikátní genotyp a dědí se recesivně, byly však popsány i mírnější, autozomálně dominantní formy s neúplnou penetrací.

Alkalická fosfatáza se vyskytuje v různých izoenzymech, ale jejich funkce je společná: na zevních membránách buněk hydrolyzují organické fosfáty, čímž dochází k uvolnění fosforu. Za hlavní patomechanizmus HPP se považuje kumulace anorganického pyrofosfátu. Za normálních okolností ALP konverzí anorganického pyrofosfátu (významného inhibitoru mineralizace) na fosfát umožňuje tvorbu hydroxyapatitu, základní látky podmiňující pevnost kostní tkáně. Nezbytným předpokladem procesu mineralizace je přítomnost kolagenu v místě působení ALP, a proto nedochází ke zvápenatění ve fyziologicky nemineralizovaných tkáních, kde se ALP exprimuje, tedy například v játrech, mozku či v placentě.

Klinické spektrum prezentace je u lidí opravdu pestré: od mírné formy v dospělosti po potrat postiženého plodu. Klasifikuje se dle času vzniku klinické prezentace na perinatální, infantilní, dětskou a dospělou formu a specifickou, zubní HPP, která postihuje pouze zuby. Hlavní charakteristikou je však hypomineralizace kostí a zubů, vedoucí k poruše osifikace, osteomalacii a předčasné ztrátě chrupu, případně závažnějším příznakům – frakturám, hypotonii, záchvatům nebo respiračnímu selhání.

Hypofosfatázie psů byla popsána u štěňat karelského medvědího psa. Prvním případem je štěně, které ve věku sedmi týdnů začalo zaostávat v růstu a vykazovalo značné potíže s chůzí. V té době již dva sourozenci uhynuli, přičemž jeden z nich vykazoval obdobné pohybové potíže. Štěně mělo při prezentaci ve třech měsících nahrbený postoj, odmítalo chůzi, mělo generalizovanou svalovou slabost, hyperextenzi distálních kloubů a palpačně deformity loktů. RTG vyšetření prokázalo řadu abnormalit včetně špatně mineralizovaných epifýz karpálních a tarzálních kostí. Další dva vrhy karelských medvědích psů měly jedince zaostávající v růstu, kteří již od dvou týdnů věku měli záchvaty. Vyšetřením krve byla zjištěna nízká aktivita ALP a mírně vyšší hladina vápníku oproti zdravým sourozencům. RTG vyšetřením byla nalezena porucha mineralizace karpálních a malých tarzálních kostí a epifýz. Kromě uvedených změn byla histologicky odhalena hyperplazie thyrodiálních C buněk. Tyto buňky produkují v návaznosti na hyperkalcemii kalcitonin a při perzistentní hyperkalcemii dochází k jejich hyperplazii. Příčinou hyperkalcemie u pacientů s HPP je snížený vstup minerálů do kostí, což může vést až ke kalcifikaci měkkých tkání.

Příčina neonatálních záchvatů není zcela objasněna. Jelikož některé případy u lidí odpovídají lépe na suplementaci vitaminu B6 než na antiepileptika, předpokládá se, že by příčinou mohla být role ALP v metabolismu vitaminu B6. ALP aktivní formu vitaminu B6 defosforyluje, čímž umožní její vstup do buňky a následnou refosforylací na původní formu. Intracelulárně je vitamín B6 koenzymem metabolismu neurotransmiterů, a záchvaty by tedy mohly vznikat v důsledku jejich defektní syntézy.

Příčinou HPP byla identifikována mutace na genu ALPL (c.1301 T>G), čímž v molekule ALP dojde k výměně valinu za glycin, a tím ke změně struktury v místě vázajícím kolagen. Při analýze více než pětiset karelských medvědích psů bylo 85 přenašečů a sedm postižených jedinců. Onemocnění se dědí autozomálně recesivně a je možné ho diagnostikovat pomocí genetického testu ze stěru z bukální sliznice nebo EDTA z krve.

Reference: Kaisa Kyöstilä et al. A homozygous missense variant in the alkaline phosphatase gene ALPL is associated with a severe form of canine hypophosphatasia. Sci Rep 9, 973 (2019).

https://doi.org/10.1038/s41598-018-37801-2.

Další reference u autorky.

RTG snímek pravé pánevní končetiny postiženého štěněte. Dlouhé kosti mají tvar přesýpacích hodin (obrys šipky). Karpální kosti a distální femorální epifýzy mají nepravidelnou mineralizaci (plné šipky). Zdroj: reference.