Mutace Multi-Drug Resistance 1 (MDR1)

MDR1 je genetické onemocnění dříve označované jako „přecitlivělost na ivermektin u kolií“. Později byly pozorovány případy i u jiných plemen a po podání i jiných léků a mutace v genu ABCB1 byla identifikována i u koček.

Příčina

Gen MDR1 (multi-drug resistance transporter) nebo také ABCB1 gen kóduje p-glykoprotein, bílkovinu, která slouží jako transportér některých léků. Původně byl objeven v určitých nádorových buňkách odolných vůči chemoterapii. Zjistilo se, že tyto buněčné linie obsahují p-glykoprotein, který vylučuje molekuly léčiv do extracelulárního prostoru a ty pak přežívají. Až později bylo objeveno, že je p-glykoprotein důležitou součástí hematoencefalické bariéry, kde brání vniku potenciálně toxických látek do centrální nervové soustavy. P-glykoprotein patří do rodiny ABCs (ATP binding cassette’s) transportérů. Jedná se o energeticky závislé membránové pumpy vylučující obvykle kationty nebo neutrální hydrofobní léčiva ven z buněk. Mutace genu MDR1 sníží nebo zastaví tvorbu p-glykoproteinu, což vede k závažným a potencionálně fatálním vedlejším účinkům některých léků. Nedostatek funkčního p-glykoproteinu v hematoencefalické bariéře nechrání mozkovou tkáň a dochází tak ke zvýšené expozici centrální nervové soustavy. Zvýšená systemická expozice léky je způsobena defektem ve vylučování léků žlučí a močí. U psů homozygotů se netvoří žádný p-glykoprotein, u heterozygotů se tvoří částečně. Interakcí několika léků mohou vzniknout stejné klinické příznaky jako při přítomnosti mutace. Některé běžně používané léky mohou potlačovat funkci p-glykoproteinu i s normální strukturou genu MDR1.

Postižená plemena

Nejvíce postižené plemeno touto mutací je kolie, kde se udává až 75% výskyt u čistokrevných jedinců. Dlouhosrstých vipetů je postiženo 65 %, australských honáckých psů 50 % a šeltií zhruba 10 %. Další plemena, u kterých byla zaznamenána mutace, jsou border kolie, německý ovčák, bílý švýcarský ovčák, Elo, silken windhound, McNab nebo bobtail. Tato nemoc se nevyhýbá ani křížencům, nejčastěji výše vyjmenovaných plemen.

Léky a projevy

Mezi léky přenášené p-glykoproteinem patří některá antiparazitika, antibiotika, chemoterapeutika, anestetika, antidiaroika a antiemetika. Vývoj v této oblasti neustále probíhá a uvedené informace se mohou v budoucnu změnit, výčet léků není možné považovat za kompletní:

Antiparazitika: ivermectin – při nízké dávce používané na prevenci srdeční červivosti může být bezpečný i u homozygotů, při vyšších dávkách (300–600 µg/kg) nebo častější aplikaci mohou být neurologické projevy a může být toxický u heterozygotů; selamectin, milbemycin, moxidectin – podobně jako ivermektin, dávky 10–20x vyšší než pro prevencí srdeční červivosti mohou způsobit neurologické potíže u psů s mutací MDR1; emodepsid v kombinaci s praziquantelem – neurologické projevy u koček a homozygotních psů; abamektin – byly pozorovány neurologické projevy u psů s mutací.

Antibiotika: doxycyklin – je transportován P-glykoproteinem, avšak lék má široké terapeutické okno a je zde silná klinická domněnka o bezpečnosti i u homozygotů; erythromycin – byly pozorovány neurologické příznaky u kolií, po vysazení antibiotik ustoupily.

Anestetika: acepromazin, butorfanol – u postižených jedinců běžné dávky způsobily delší a hlubší sedaci, je doporučeno snížit dávku o 30–50 % u homozygotů, o 25 % u heterozygotů.

Analgetika: morfin, buprenorfin, fentanyl – nejsou zdokumentovány případy toxicity.

Antiemetika: ondansetron – způsobuje depresi CNS, není dobře zdokumentováno.

Emetika: apomorfin – může způsobit neurologické příznaky u psů s mutací MDR1.

Antidiaroika: loperamid – u homozygotů způsobuje neurotoxicitu a nemá být aplikován, pro antagonizaci lze využít naloxon.

Imunosupresiva nebo kardiotonika: cyklosporin nebo digoxin – zatím nebyla dokumentována zvýšená citlivost, doporučuje se terapeutický monitoring hladin.

Chemoterapeutika: doxorubicin, aktinomycin D, vinblastin, vinkristin – u homozygotů a heterozygotů se častěji vyskytuje neutropenie, trombocytopenie a nežádoucí gastrointestinální účinky, doporučená iniciální dávka pro homozygoty je nižší o 50 % a u heterozygotů o 25 %; paclitaxel, docetaxel – může u heterozygotů způsobit závažnou myelosupresi, další efekty jsou stále předmětem studií.

Léky vyžadující pozornost: domperidon, etoposid, mitoxantron, rifampicin – předpokládá se možná toxicita, ale není zdokumentována.

Léky, které sami o sobě inhibují funkci p-glykoproteinu: ketokonazol a spinosad v kombinaci s ivermektinem, vinblastin v kombinaci s ketokonazolem.

Prevence

Příznaky souvisí s mírou postižení (homozygot vs. heterozygot) a s podanou látkou. Často dochází k zvracení, třesu, křečím a poruchám vědomí. Byly zaznamenány i případy úhynu. Preventivně v rámci managementu nebo diagnostiky je možné využít genetické vyšetření pro detekci mutace v genu ABCB1. Komerční dostupnost testování pro kočky je prozatím horší. I když má mutace charakter autosomálně recesivní, existuje výše zmíněné riziko i u heterozygotů.

Reference u autorky.