Laforova nemoc

Onemocnění poprvé u lidí zdokumentoval španělský neuropatolog Gonzalo Rodriguéz Lafora v roce 1911, první zmínky u psů jsou z roku 1970.

U lidí je onemocnění způsobeno dvěma možnými mutacemi: mutací v genu laforinu (gen EPM2A) nebo mutací v genu malinu (NHLCR1 neboli EMP2B), který kontroluje množství laforinu. Výsledkem je porucha funkce laforinu, který ovlivňuje syntézu glykogenu.

Laforova nemoc patří mezi střádající onemocnění. Za normálních okolností dochází při syntéze glykogenu ke specifickému spojování molekul glukózy, výsledkem čehož je sférická, štěpitelná molekula glykogenu. Předpokládá se, že sférický tvar je podmíněn aktivitou laforinu a souvisí s fosforylací glykogenu. V případě poruchy vzniku tohoto sférického tvaru dochází k precipitaci glykogenu ve formě Laforových tělísek, která nemohou být rozpuštěna enzymy štěpícími glykogen. Laforova tělíska se hromadí v neuronech a astrocytech s následnou progresivní neurodegenerací. Kromě toho se akumulují i v dalších tkáních, např. ve svalech, kůži nebo játrech, avšak tato akumulace není spojena s klinicky evidentním poškozením zmíněných tkání. Mechanismus, kterým Laforova tělíska způsobují klinické příznaky, není přesně objasněn, ale zdá se, že klíčová může být jejich přítomnost v astrocytech, společně s progresivní zánětlivou odpovědí a zvýšeným oxidačním stresem nervové tkáně.

U psů je příčinou Laforovy nemoci repetice expanzní mutace v genu malinu (NHLRC1), který reguluje množství laforinu. Je zajímavé, že na rozdíl od jiných druhů, jsou psi k Laforově nemoci náchylní – jejich genom obsahuje sekvenci repetice dodekameru v genu NHLRC1, který predisponuje k nestabilní (dynamické) expanzi. Zatímco lidé mají pouze jednu kopii dodekameru, psi mají 2 až 3 kopie a jedinci postižení Laforovou nemocí mají obvykle 16 až 26 kopií repetice sekvence. Vzhledem k tomu, že je přítomnost repetice dodekameru prastará (předpokládá se vznik desítky milionů let zpátky), lze předpokládat, že se jedná o problém napříč velkým spektrem plemen včetně kříženců. Doposud byla zdokumentována u miniaturního drsnosrstého jezevčíka, baseta, bígla, čivavy, francouzského buldočka, korgi, pudla nebo pointra.

Klinické příznaky u psů jsou podobné jako u lidí: generalizované tonicko-klonické křeče, myoklonus, fotosenzitivita a hypnické záškuby. Myoklony jsou často spuštěny pohyby blízko hlavy, hlukem, jasným světlem, nebo k nim může docházet i spontánně. Mohou být ve formě malých kontrakcí periorbitálních nebo faciálních svalů až po záškuby končetin vedoucí ke změně pozice či polohy psa. U bíglů byly popsány i mírnější klinické příznaky, například spavost, úzkost nebo citlivost k hluku. Psi mohou trpět i panickou atakou, což by mohl být následek halucinací, které jsou popsány u lidí s Laforovou nemocí. Nástup onemocnění je obvykle ve středním věku (kolem 6 let). S postupem věku myoklony a epileptické záchvaty progredují, dochází k ataxii a ztrátě kognitivních funkcí a zraku.

Diagnosticky je aktuálně genetický test validován pouze pro určitá plemena, avšak vzhledem ke genetickému pozadí je možné, že se stane významným i u řady dalších. Některé laboratoře přijímají pro toto vyšetření pouze EDTA krev. Onemocnění se dědí autozomálně recesivně, projeví se tedy pouze u jedinců nesoucích mutaci na obou alelách. V rámci informací dostupných z laboratoří je u bíglů 19 % přenašečů a 2 % postižených jedinců. Terapie je symptomatická, kromě antiepileptik může mít pozitivní vliv specifická úprava krmné dávky.

Reference u autorky.

Laforova tělíska v corpus geniculatum laterale u francouzského buldoka.

Zdroj: Klopman, von T. a kol. Canine Lafora Disease: An Unstable Repeat Expansion Disorder. Life (Basel). 2021 Jul; 11(7): 689. Licence CC BY 4.0.